El brillante realizador David Lynch nos lleva a dar un paseo a través del universo surrealista y oscuro de Los Angeles. Betty (Naomi Watts) es una inocente rubia que llega a la ciudad con la esperanza de triunfar en el mundo del cine, mientras todo esto sucede se quedará en un departamento que su tía le ha prestado por una temporada. Al llegar al lugar descubre a una bella y enigmática mujer que dice llamarse Rita (Laura Harring), aunque en realidad no recuerda su nombre por que ha sufrido un accidente. Ambas comenzarán a buscar la verdadera identidad de Rita, sin sospechar las consecuencias que esto traerá. Mientras tanto en otra parte de la ciudad un joven director llamado Adam descubre que la mafia ha tomado el control de su última película. Los destinos de Betty, Rita y Adam se encontrarán unidos en un lugar llamado Mulholland Drive.